Inaugurada el 20 de febrero de 1938 bajo la presidencia de Agustín Pedro Justo, uno de sus principales propulsores, une la localidad de Ceibas, Entre Ríos, con Bernardo de Irigoyen, Misiones. Con el correr de los años se convirtió en la vía más transitada de la Argentina.
Al construirse la nueva traza de la Ruta Nacional 14, con algunos tramos sobre viejas rutas nacionales, como la 114, 126, 127 y 129, los caminos anteriores pasaron a ser parte de la jurisdicción provincial, salvo el tramo de Cuatro Bocas a Mercedes, que cambió su denominación por el de Ruta Nacional 119.
Como consecuencia de la concesión con el cobro de peaje de las rutas más transitadas del país que tuvo lugar en 1990, el tramo entre el enlace con la Ruta Nacional 12 en Ceibas (km 0) al enlace con la Ruta Nacional 117 en Paso de los Libres (km 496) pasó a formar parte del Corredor Vial 18 explotada por la empresa Caminos del Río Uruguay (Crusa) que instaló cabinas de peaje en las ciudades de Colonia Elía (km. 100), Yeruá (km. 242) y en Piedritas (km 363).
En tanto mientras en 1906 se amplió la concesión a 28 años con la condición de que la mencionada concesionaria construyera una autovía entre el Complejo Unión Nacional y Gualeguaychú, el tramo entre el Puente General Justo José de Urquiza y la ciudad entrerriana de Ceibas – que actualmente corresponde a la Ruta Nacional 12-, se inauguró el 12 de octubre de 1999.
Las obras de mejora continuaron el 30 de noviembre de 2009 con la inauguración de la doble calzada entre Ceibas y Gualeguaychú mientras que el 5 de mayo de 2011 comenzó a funcionar el tramo de 29 kilómetros que une la Ruta Provincial 20 con el acceso a la ciudad de Colonia Elia.
Por último, en 2018 se llevaron a cabo los primeros trabajos de reconstrucción de la Ruta Provincial N° 14 en el tramo que une los pueblos santafesinos de María Teresa y Diego de Alvear que, lamentablemente, sigue en muy mal estado.
Un parque nacional (El Palmar, en Entre Ríos), dos parques provinciales (Piñalito y Cruce Caballero, en Misiones), los olivares de Federación, los naranjales de Concordia y los yerbatales de Irigoyen son solo algunos de los hermosos paisajes que flanquean el recorrido de la ruta más transitada de la Argentina.